四川省︱《中藥飲片冷凍干燥技術指導原則》征求意見！
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為指導和規范冷凍干燥技術在四川省中藥（民族藥）飲片干燥中的應用及質量研究，根據《中華人民共和國藥品管理法》《省級中藥飲片炮制規范修訂的技術指導原則》等有關要求，我局組織起草了《四川省中藥飲片冷凍干燥技術指導原則（征求意見稿）》。現在官網予以公示，如有意見建議，請于3月22日前反饋我局中藥標準管理辦公室。
一、郵寄地址：成都市青羊區銀絲街16號18樓1816號四川省藥品監督管理局中藥標準管理辦公室；信封上注明“《四川省中藥飲片冷凍干燥技術指導原則》修改意見”字樣。二、聯系人：趙衛權，電話：028-86633656，郵箱：438391981@qq.com附件：1.四川省中藥飲片冷凍干燥技術指導原則（征求意見稿）??????2.《四川省中藥飲片冷凍干燥技術指導原則（征求意見稿）》起草說明中藥飲片傳統干燥常采用曬干、陰干或烘干。近年來，冷凍干燥技術應用于中藥飲片的干燥，呈增長的態勢，如三七、天麻、枸杞等冷凍干燥飲片,已有省級地方標準發布。由于冷凍干燥應用于中藥飲片干燥的歷史較短，基礎研究尚不充分，特別是冷凍干燥對中藥飲片生物學性質、內在成分、質量穩定性等方面的影響，尚需全面深入的研究。為指導和規范冷凍干燥技術在四川省中藥（民族藥）飲片干燥中的應用及質量研究，加強冷凍干燥飲片的質量管理，特制訂本技術指導原則。本指導原則中的“冷凍干燥”，是指將鮮藥材經過預凍后，在真空條件下加熱，水分直接從冰固體升華為蒸汽而除去的干燥技術。1、遴選的品種應有中醫臨床需求，其基原應當已收載于法定藥品標準，種植、采收、加工等應當符合《川產道地藥材全產業鏈管理規范及質量標準提升示范工程工作方案》相關技術原則。2、應充分論證冷凍干燥品種的必要性和優勢特色，一般選用不易干燥或采用傳統干燥方法后難于切制或粉碎的藥材品種。3、應綜合評估鮮藥材的產地、運輸、儲藏等因素，優先選用四川具有資源優勢的地產藥材品種。4、有產地加工特殊要求（如蒸、煮、發汗等）的品種，應按相關要求加工后再進行冷凍干燥。1、冷凍干燥對中藥飲片生物學性質、內在成分、質量穩定性等方面的影響，應進行全面研究和評估，通過詳實的中藥飲片冷凍干燥與傳統干燥的比較研究數據，盡可能全面地反映冷凍干燥中藥飲片與傳統干燥飲片其關鍵質量屬性是否基本一致的詳細信息及優勢特征，以證明采用冷凍干燥的必要性、科學性和合理性。2、中藥飲片冷凍干燥，較之于傳統干燥工藝，具有特定的加工條件及要求，應通過研究優化工藝參數，在制法項下相對明確。3、對于毒性藥材、孕婦禁用或慎用的藥材，應對其安全性進行相關研究。立題依據應該從研究現狀、標準現狀、產業現狀、研究目的及意義等方面，闡明制修訂中藥飲片冷凍干燥質量標準的必要性。鮮藥材采集后，應制定產地的暫存條件和時限、從產地運輸到生產廠區的運輸方法、運輸過程的保存條件、運輸時限等管理要求。對鮮藥材進行凈制、切制、冷凍干燥、滅菌等工藝研究，應確定工藝參數及相關生產設備。一般應采用同一批次鮮藥材按照同一工藝連續生產3批進行驗證，工藝驗證的批量應與生產設備規模相適應。常用的方法有挑選、風選、水選、篩選、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞等。通過研究選擇合適的凈制方法，達到規定的凈度要求。根據需要切制的，一般為趁鮮切制，應該明確切片方式、厚度等關鍵工藝參數，特別是需要評估片型對冷凍干燥的影響。冷凍干燥工藝包括預凍、升華干燥及解析干燥3個階段。預凍階段應該明確預凍的溫度、時間等關鍵工藝參數；升華干燥、解析干燥階段應該明確溫度、壓力、時間等關鍵工藝參數。應提供冷凍干燥全過程的凍干曲線。特殊需要對微生物限度進行控制的，應采取適宜的滅菌方式，研究確定滅菌的關鍵工藝參數。采用的直接接觸藥品的包裝材料或容器應符合藥用要求，并提供相關的證明性文件、來源、質量標準、檢驗報告書及選用依據，必要時應進行相容性研究。質量對比研究主要是指針對來源于同一批鮮藥材，在實驗室規模下，同時開展冷凍干燥和傳統干燥（一般采用特定溫度的烘干法），進行兩者的對比研究。通過質量對比研究，應該明確冷凍干燥相對于傳統干燥的優勢，但又不宜出現本質性差異。至少選擇10批鮮藥材，每批至少1kg（貴細藥材酌減）。對比研究用樣品鮮藥材應為同一批。重點關注兩種干燥方式飲片在大小、色澤、表面特征（如皺縮程度）、質地等方面的差異，除了定性的客觀描述外，應獲得實驗研究數據。大小可測定長度、寬度、高度、厚度、直徑等數據，與鮮藥材比較，計算“收縮率”；色澤可通過色彩色差計或其他方式檢測；質地可通過質構檢測儀或其他方式檢測。重點關注兩種干燥方式飲片在薄層色譜鑒別的差異，在操作過程中應采用定量點樣、固定薄層色譜板等，確保實驗結果的可比性。按照《中國藥典》四部通則0512和0521進行研究，比較主要成份色譜峰的個數，規定其相對保留時間等。對比兩種干燥方式飲片的特征圖譜/指紋圖譜，應該具有基本一致的物質基準。1、飲片質量標準內容主要包括：名稱（品規）、來源、炮制、性狀、鑒別、檢查、特征圖譜/指紋圖譜、浸出物、含量測定、性味與歸經、功能與主治、用法與用量、貯藏等。2、應開展3批次及以上經過工藝驗證的樣品質量標準研究。3、鑒于冷凍干燥是一種特殊的干燥方式，名稱（品規）與普通干燥飲片一致，以括號形式備注“凍干”。4、質量標準研究具體技術要求參照《中國藥典》《省級中藥飲片炮制規范修訂的技術指導原則》《四川省中藥飲片標準研究技術指導原則》等。5、直接口服飲片應進行微生物限度檢查，符合《中國藥典》相關要求。按照國家藥品監督管理局發布的相關技術指導原則，通過加速試驗（6個月）和長期試驗（6個月）考察，確定產品的包裝條件、貯藏條件及保質期。對于“基本原則及要求”中涉及的毒性飲片、孕婦禁用或慎用的飲片，應與普通干燥飲片作為對照，按照國家藥品監督管理局發布的相關技術指導原則規定，進行單次給藥毒性、重復給藥毒性研究。研究必須在通過國家藥監局藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）認證的的實驗室進行。按照質量標準正文，應用3批次經過工藝驗證的樣品開展自檢研究。1、申請資料紙張統一用國際標準A4 型規格，字體采用簡體中文宋體，字號不小于小四號，每項資料均應有封面并單獨裝訂。封面標明資料項目名稱、申請人（蓋章）、申請日期、試驗單位名稱（蓋章）、地址、聯系電話、試驗負責人姓名（簽字）、試驗起止日期、原始資料保存地點、聯系人姓名、電話（含手機）等。2、涉及到研究過程中的原始資料提交備查，包括必要的數據、圖譜、彩色照片、參考文獻等。3、送四川省藥品檢驗研究院進行標準復核的3批樣品，應與申請資料中自檢報告的樣品同一批號。包括統一社會信用代碼、營業執照、藥品生產許可證、醫療機構執業許可證等。1.國家藥品監督管理局.中華人民共和國藥品管理法.20192.國家藥品監督管理局.省級中藥飲片炮制規范修訂的技術指導原則.20184.國家藥典委員會.國家藥品標準工作手冊(第四版）.2013《四川省中藥飲片冷凍干燥技術指導原則（征求意見稿）》起草說明為指導和規范冷凍干燥技術在四川省中藥（含民族藥）飲片干燥中的應用及質量研究，加強冷凍干燥飲片的質量管理，保障臨床用藥的安全、有效、質量穩定，促進產業健康發展，四川省藥品監督管理局（以下簡稱“省藥監局”）組織起草了《四川省中藥冷凍干燥技術規范指導原則（征求意見稿）》。按照省藥監局行政規范性文件管理辦法相關要求，2021年9月，中藥標準管理辦公室提出對中藥冷凍干燥技術應用于中藥飲片炮制進行規范，啟動冷凍干燥技術規范指導原則的制定工作。2021年9月，中藥標準管理辦公室組織了學術界專家、企業代表等共同討論了冷凍干燥技術在中藥飲片行業的應用狀況，明確了指導原則的基本框架、基本要求等內容。并指定了指導原則的起草人和專家團隊。2021年12月，起草人撰寫形成了指導原則初稿，中藥標準管理辦公室召開了專家會對初稿進行了修改、討論。2021年12月-2022年2月，中藥標準管理辦公室繼續組織專家及藥監系統內部相關處室人員進行了多次討論，最終修訂形成了《征求意見稿》。本指導原則明確了冷凍干燥技術應用于中藥飲片炮制的基本原則和基本要求，包括了鮮藥材研究、凍干工藝研究、成品包裝、質量標準研究、凍干飲片和傳統干燥飲片的質量對比研究、穩定性和安全性評價等內容。四、需說明的問題 （一）關于本指導原則涉及名詞的說明本指導原則中的“冷凍干燥”，是指將鮮藥材經過預凍后，在真空條件下加熱，水分直接從冰固體升華為蒸汽而除去的干燥技術。該定義是在參考生物制品、化學藥制劑等使用冷凍干燥技術的概念、定義和原理后，結合中藥飲片行業特點進行明確。為保障用藥安全，本指導原則對于毒性飲片、孕婦禁用或慎用的飲片，要求凍干飲片與普通干燥飲片作為對照，按照國家藥品監督管理局發布的相關技術指導原則規定，進行單次給藥毒性、重復給藥毒性研究。并且研究過程必須在通過國家藥監局藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）認證的的實驗室進行。本指導原則適用于四川省內企業、研究單位使用冷凍干燥技術應用于中藥（民族藥）飲片干燥中的應用及質量研究，以及凍干飲片質量標準的申報。如國家藥品監督管理部門發布了同類技術指導原則，本指導原則與之不符的，以國家局發布的指導原則為準。
